Akromegalija-simptomi, dijagnostika i terapijske opcije

akromegalija
IGF-1 značajan u dijagnostici i proceni terapijskog odgovora

Akromegalija je bolest koja nastaje usled prekomerene dugotrajne sekrecije hormona rasta kod odraslih osoba, kod kojih je proces rasta u visinu završen. Prosečno trajanje bolesti pre postavljanja dijagnoze iznosi 5-10 godina.

autor: Doc dr Dragana Miljić, Klinika za endokrinologiju, dijabetes i bolesti metabolizma Klničicki centar Srbije, Medicinski fakultet Univerziteta u Beogradu


Akromegalija se odlikuje promenama u izgledu (pacijent prijavljuje uvećanje šaka, stopala, vilice, usana, jezika i generalno promene crta lica koje postaju grublje, koža deblja, vlažna, pacijent se pojačano znoji), telesnom sastavu, metabolizmu, koštanom i kardiovaskularnom sistemu, sklonošću ka uvećanju i formiranju čvorova u štitastoj žlezdi, polipa u debelom crevu, noćnom hrkanju i prekidima u disanju tokom sna (sleep apnea).

Posledice nelečene akromegalije su brojne i značajno skraćuju životni vek ovih bolesnika, naročito ukoliko su prisutni šećerna bolest i povišeni krvni pritisak.

Najčešći uzrok ovog stanja jeste prekomerna tumorska sekrecija hormona rasta iz benignog tumora tzv. adenoma hipofize. Manji tumori dostupni neurohirurgu u potpunosti su izlečivi, ali dve trećine pacijenata sa akromegalijom ima tumore dimenzija većih od 1 cm sa zahvatanjem okolnih struktura odakle se ne mogu u potpunosti odstraniti operativnim putem, zbog čega je važna medikamentna i ponekad zračna terapija ovih bolesnika.

Kod ovih bolesnika pored kliničke slike akromegalije mogu biti prisutni i simptomi od strane pritiska samog adenoma hipofize koji stvara glavobolju i smetnje s vidom, kao i nedostatak drugih hormona hipofize, usled veličine tumora koji pritiska na zdravo tkivo hipofize. Ponekad ovi tumori mogu pojačano lučiti i hormon odgovoran za dojenje – laktaciju, prolaktin što kod žena dovodi do izostanka menstrualnog ciklusa i pojave mleka na dojkama.

Akromegalija-IGF-1 značaj u dijagnostici i proceni terapijskog odgovora

Biohemijski pokazatelj sekrecije hormona rasta je insulinu sličan faktor rasta (IGF- 1 ili Insulin-like Growth Factor-1). IGF-1 koji merimo u cirkulaciji se najvećim delom stvara u jetri pod dejstvom hormona rasta.

Prirodnim putem sekrecija hormona rasta je stimulisana od strane hipotalamusnog hormona koji oslobađa hormon rasta (GHRH – Growth Hormone Releasing Hormone) i grelina, a blokirana dejstvom somatostatina. Pored hormona rasta merenje IGF-1 koristimo u proceni terapijskog odgovora kod bolesnika sa akromegalijom.

Akromegalija i pridružene bolesti

Teret pridruženih bolesti u akromegaliji je veliki. Višak hormona rasta dovodi do zadržavanja tečnosti i soli u organizmu zbog čega je krvni pritisak povišen kod najvećeg broja bolesnika.

Hormon rasta u višku se suprotstavlja delovanju insulina i ometa preuzimanje i korišćenje prostog šečera glukoze u tkivima što dovodi do pojave rezistencije na insulin i šećerne bolesti koje su prisutne kod polovine bolesnika, kao i poremećaja masnoće u krvi zbog insulinske rezistencije i pojačane razgradnje masnog tkiva sa prekomernim oslobađanjem masnih kiselina u cirkulaciju, što dodatno pogoršava insulinsku rezistenciju i podiže nivo triglicerida i lipoproteina niske gustine kod ovih bolesnika.

Ovakav lipidni profil (masnoće u krvi) pogoduje ubrzanoj aterosklerozi.

Na nivou srca višak hormona rasta zajedno sa povišenim krvnim pritiskom dovodi do zadebljanja srčanog mišića (hipertrofije), a takođe su mogući i pojava aritmije i promene na srčanim zaliscima.

Hrskavice u zglobovima zadebljavaju i deformišu se, remeteći stabilnost i funkciju zgloba, zbog čega se javljaju bolovi i deformiteti malih i velikih zglobova (osteoartritis). U tkivu kosti metabolizam je ubrzan, kost se ubrzano remodelira i nastaju brojni koštani izraštaji na kičmenim pršljenovima (osteofiti), a narušava se mikroarhitektura i stabilnost koštanih gredica u kičmenim pršljenovima pa su mogući i deformiteti kičme, naročito kod nekih bolesnika (posebno muškog pola i onih sa smanjenom polnom funkcijom, smanjenim radom hipofize, pojačanim radom štitaste i paraštitaste žlezde).

Zadebljanje mekih tkiva usne duplje i nosa može dovesti do poremećaja u disanju, naročito tokom noći kada se javlja glasno hrkanje i duži prekidi u disanju. Boja glasa se produbljuje i dobija nazalni prizvuk, nekad govor postaje manje razumljiv.

Na nivou bubrega zadržava se voda i so, a pojačano izlučuje i taloži kalcijum što može dovesti do pojave peska i kamenčića u bubrezima.

Pod dejsvtom hormona rasta mogu nastati čvorovi u štitnjači i povećana učestalost papilarne forme karcinoma štitnjače u akromegaliji zbog čega je pregled štitaste žlezde nezaobilazan kod ovih bolesnika.

Česti su zatvor i neredovna stolica, kao i polipi, povećana je učestalost karcinoma debelog creva u odnosu na opštu poulaciju, zbog čega se savetuje pregled debelog creva (kolonoskopija) kod osoba sa akromegalijom starijih od 50 godina.

Lečenje akromegalije

Akromegalija-operativno lečenje

Lečenje akromegalije se svodi na ukljanjanje izvora prekomerne sekrecije hormona rasta, pa je prva linija lečenja neurohirurška operacija. Prilikom operacije neurohirurg kroz nos i sfenoidni sinus (koštana šupljina ispunjena vazduhom iznad koje se u tankom koštanom udubljenju koje se zove tursko sedlo nalazi žlezda hipofiza) pod kontrolom optičkih instrumenata (endoskopa ili mikoskopa) pristupa hipofizi i uklanja adenom. Tkivo adenoma se šalje na dalju obradu u cilju patohistološke verifikacije hormon rasta sekretujućeg adenoma hipofize.

Patohistološka analiza tumorskog tkiva je važna karika u dijagnostici i daljem određivanju prognoze i lečenja bolesnika sa akromegalijom.

Gusto granulirani tip adenoma ima bolji odgovor na najčešće primenjivane lekove: klasične analoge somatostatina, hormona koji smanjuje sekrecuju hormona rasta i veličinu ovih tumora.

Retkogranulirani tip tumora ima slabiji odgovor i zahteva primenu somatostatinskih analoga novije generacije kao što je pasireotid. Određivanje receptorskog statusa (zastupljenost pojedinih klasa somatostatinskih receptora 1-5) u ovim tumorima nudi mogućnost personalizovanog pristupa terapiji ovih bolesnika.

Hirurško izlečenje se postiže kod manje od polovine bolesnika, a lečenje se nastavlja medikamentno. U nekim slučajevima potreban je multimodalni pristup i primena zračne terapije zbog prisustva velikog tumorskog resta ili rezistencije na medikamentu terapiju.

Akromegalija-medikamentno lečenje

U medikamentnom lečenju akromegalije primenjuju se dopaminski agonisti, somatostatinski analozi i antagonisti receptora za hormon rasta.

Dopaminski agonisti se koriste kod tumora koji sekretuju prolaktin i hormon rasta ili kao dodatak somatostatinskim analozima za prevazilaženje parcijalne rezistencije i u terapiji veoma blagih obilka akromegalije.

Dejstva dopaminskih agonista i somatostatinskih analoga su anti-sekretorna (smanjenje sekrecije HR i PRL) i anti-tumorska (smanjenje veličine tumora).

U slučaju dopaminskih agonista koji imitiraju dejstvo dopamina, kao što su bromokriptin i kabergolin, lekovi deluju preko dopaminskih receptora klase 2, dok somatostatinski analozi deluju preko somatostatinskih receptora (klase 1,2,3 i 5).

Klasični somatostatinski analozi oktreotid i lanreotid deluju dominantno preko klase 2, a novija generacija, kao što je pasireotid preko klase 5. Prevazilaženje rezistencije, koja se viđa u vidu delimične ili potpune kod 30% tj 10% bolesnika na klasičnim somatostatinskim analozima, može se postići prevođenjem na pasireotid kod oko 55% bolesnika.

Primena antagoniste receptora za HR je važna za metaboličku i kliničku kontrolu akromegalije, ali nema anti-tumorski efekat.

Kombinacija antagoniste hormona rasta (pegvisomant) sa somatostainskim analogom je ekonomična jer se bolji efekti postižu čak i sa 50% manjim dozama lekova.

Zračna terapija

U slučajevima velikih tumorskih ostataka na mestima nepristupačnim neurohirurgu i kod agresivnih tumora indikovana je primena zračne terapije prema proceni konzilijuma, nekad i uz primenu hemioterapije prema postojećim onkološkim protokolima (temozolomid).

Kod mladih bolesnika (mlađi od 20 godina), porodičnih formi akromegalije i naslednih tumora hipofize ili pojave akromegalije u okviru retkih naslednih tumorskih sindroma savetuje se genetsko ispitivanje.

Izuzetno retko akromegalije može biti posledica ektopične produkcije hormona koji podstiče sekreciju hormona rasta u hipofizi, koja se uveća ali nije tumorski izmenjena (hiperplazija hipofize) ili samog hormona rasta van hipofize. Tumori koji najčešće jesu izvor ektopične akromegalije su neuroendokrini tumori pluća i pankreasa, ređe drugih organa.