Cistična fibroza

Cistična fibroza je jedno od najčešćih naslednih oboljenja. Uzrok za nastanak bolesti je mutacija u CFTR genu. Simptomi i težina bolesti znatno variraju i ne moraju biti kod svih obolelih osoba isti. Najpreciznija dijagnostička metoda je genetička analiza. Genska terapija – nada za budućnost.

autor: dr Neda Dragićević, specijalista genetike

Cistična fibroza je bolest koja se nasleđuje autozomno recesivno. To je jedno od najčešćih genetičkih oboljenja u beloj populaciji, sa učestalošću 1:2500 živorođene dece i velikom frekvencom heterozigotnih nosilaca u opštoj populaciji (4-5%).

Gen čije mutacije dovode do nastanka bolesti se nalazi na 7. hromozomu i kodira sintezu polipeptidnog lanca, odnosno proteina koji je nazvan transmembranski regulator cistične fibroze ili CFTR i po svojoj strukturi i funkciji pripada velikoj familiji proteina, koji učestvuju u aktivnom transportu elektrolita kroz ćelijsku membranu. Samim tim, mutacije u CFTR genu dovode do narušavanja strukture i funkcije CFTR kao jonskog kanala, odnosno poremećaja transporta pre svega natrijuma, hlora i vode. CFTR se nalazi u membrani epitelnih ćelija žlezda koje se nalaze u bronhijalnim kanalima, od sinusa do pluća, u pankreasu, crevima, žučnim kanalima, koži i semenim kanalićima. Zbog ovog defekta je sekret koji produkuju pomenute žlezde jako gust, lepljiv, dovodi do zapušenja izvodnih kanala, što uzrokuje oštećenje tkiva. Znojne žlezde obolelih produkuju sekret – znoj koji je vrlo bogat jonima hlorida, jer se hlor ne resorbuje zbog defekta hloridnih kanala.

Kako se nasleđuje cistična fibroza?

Geni za svaku osobinu se nasleđuju u paru, jedan od majke, drugi od oca. Koji će iz roditeljskog para gena ući u novi par gena deteta, rezultat je slučajnog odabira. Cistična fibroza se nasleđuje autozomno recesivnim načinom nasleđivanja, što znači da gen sa podjednakom verovatnoćom nasleđuju dečaci i devojčice, a za potpuno ispoljavanje bolesti potrebno je da su oba gena iz para promenjena (za takve jedinke kažemo da su homozigoti za bolestan gen). U slučaju da je jedan gen zdrav, a drugi bolestan, osoba je zdrava (heterozigotni nosilac za bolestan gen), ali se bolestan gen može preneti na potomstvo.
Klinička slika bolesti je posledica promena u radu žlezda sa unutrašnjim lučenjem, zbog čega dolazi do oštećenja mnogih organa. Simptomi i težina bolesti znatno variraju i ne moraju biti isti kod svih osoba sa cističnom fibrozom. U skoro 100% slučajeva se karakteriše progresivnom hroničnom plućnom bolešću koja je osnovni uzrok morbiditeta i mortaliteta obolelih. Smrtni ishod u zavisnosti od težine kliničke slike može da nastupi i u prvim godinama života, pa sve do kasnih 30-tih.
Simptomi cistične fibroze mogu se javiti na samom rođenju, kada je prva stolica – mekonijum jako gusta što može izazvati opstrukciju crevne pasaže – ileus. Plućna bolest je posledica nekoliko faktora koji deluju u kombinaciji: zaostajanje viskoznog i lepljivog sekreta u disajnim putevima koji sprečava normalno odstranjivanje bakterija i infektivnih čestica, promenjen odbrambeni sistem sluzokože i trajne upale koje dovode do konačnog oštećenja. Donje disajne puteve u takvim okolnostima naseljavaju bakterije (Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus) koje i uz najintenzivnije lečenje antibioticima nije moguće potpuno eliminisati. U manjem broju slučajeva javljaju se virusne i gljivične infekcije. Hronična upala dovodi do progresivne plućne bolesti, nastanka bronhiektazija, hemoptizija i gubitka plućne funkcije. Osobe sa cističnom fibrozom imaju češće upale sinusa i nosne polipe. U gastrointestinalnom traktu najčešće je oboleo pankreas. U početku je poremećena njegova egzokrina funkcija, usled čega se javljaju problemi sa varenjem hrane, masna stolica, loša resorpcija u crevima, dok kasnije dolazi do poremećaja i endokrine funkcije pankreasa i pojave dijabetesa. Može se javiti i hepatitis, ciroza jetre i gubitak u težini. Jedan od simptoma cistične fibroze je povećana količina soli u znoju, što se može dokazati znojnim testom. Pubertet i kod dečaka i kod devojčica nastupa kasnije. Uzrok je kasni porast polnih hormona, kao posledica hronične plućne bolesti i slabije uhranjenosti. Sterilitet je skoro univerzalan kod muškaraca i čest kod žena.

Kako prepoznati cističnu fibrozu?

• Na rođenju: mekonijalni ileus i produžena žutica

• Od 1-6. godine: kašalj, teško disanje, česti respiratorni problemi, pneumonije, slabo napredovanje, hronični proliv, prolaps rektuma, slaniji znoj nego kod zdravih osoba, zadebljali vrhovi prstiju (batičasti prsti), slučajevi gde su u porodici umirala deca sa sličnim simptomima ili dijagnozom cistične fibroze

• Školsko doba: hronični respiratorni problemi, hronični sinuzitis, nosni polipi, bronhiektazije, batičasti prsti, hronični proliv, pankreatitis, prolaps rektuma, dijabetes melitus i neobjašnjena bolest jetre

• Adolescencija i odraslo doba (kasno javljanje bolesti kod pacijenata sa blažom formom bolesti): hronične i neobjašnjene plućne infekcije, batičasti prsti, pankreatitis, sindrom distalne intestinalne opstrukcije, šećerna bolest sa respiratornim simptomima, znakovi ciroze jetre i portne hipertenzije, zakasneli pubertet i zastoj u rastu.

Dijagnoza Cistična fibroza

Dijagnoza cistične fibroze se u 80% slučajeva postavlja na osnovu kliničke slike i specifičnih simptoma bolesti. Osnovni postupci koji su korišćeni u postnatalnoj (znojni test) i prenatalnoj (mikrovilarni enzimi) dijagnostici pre uvođenja tehnika molekularne genetike imaju svojih nedostataka i nespecifičnosti. Znojni test je jednostavan za izvođenje, može se učiniti ambulantno, traje pola sata, gde se laboratorijski određuju koncetracije hlorida u znoju. Patološki rezultat znojnog testa se mora potvrditi genetičkom analizom da bi se postavila konačna dijagnoza cistične fibroze. Zahvaljujući velikom napretku tehnika molekularne genetike, danas je tačno utvrđena osnovna strategija molekularne analize koja se koristi prilikom obrade svake porodice sa barem jednim detetom obolelim od cistične fibroze. Postnatalna i prenatalna dijagnostika se zasnivaju na identifikaciji CFTR mutacije primenom različitih tehnika molekularne genetike. Genetičkom analizom se postavi dijagnoza u 85-90% slučajeva. U razvijenim zemljama, skrining na prisustvo CFTR mutacuja radi se i kod novorođenčadi sa visokim vrednostima imuno-reaktivnog tripsina, ili bračnim parovima koji planiraju potomstvo. Iz genetičke analize, u slučaju nalaza mutacije, ne može se predvideti težina bolesti.

Lečenje osoba sa Cističnom fibrozom

Lečenje osoba sa cističnom fibrozom je kompleksan proces. Veoma je važno pravovremeno postavljanje dijagnoze, jer se bolest sa godinama pogoršava i komplikuje, stoga je teže i lečiti. Konvencionalno lečenje uključuje pravilnu ishranu, dodavanje zamene pankreasnih enzima, vitamina (A,D,E,K), antibiotsku terapiju, inhalaciju bronhodilatatorima i fizikalnu terapiju.
U poslednjih 20 godina je značajno povećano preživljavanje pacijenata sa cističnom fibrozom. Izlečenje bolesti još uvek nije moguće. Intezivan rad naučnika širom sveta na pokušajima genske terapije predstavlja nadu za budućnost pacijenata sa cističnom fibrozom.
Genska terapija je nov, revolucionarni pristup u lečenju monogenskih bolesti, radi dugoročnije procene njene efikasnosti, biće neophodno duže praćenje zdravstvenog stanja tih pacijenata. Genska terapija je, zapravo, transfer zdravih gena u ćeliju, posredstvom virusa koji imaju sposobnost da se ugrade u naš genom. Da bi terapija bila uspešna, neophodno je da taj virus može uspešno da „inficira“ dovoljan broj ćelija tako da gen bude funkcionalan, odnosno da proizvodi svoj uobičajeni produkt, na primer protein koji nedostaje da bi se bolest korigovala (CFTR protein kod cistične fibroze). Genska terapija zahteva sofisticiranu tehnologiju radi kreiranja virusnog vektora (prenosioca gena) koji se potom prenosi u matične ćelije koštane srži pacijenta ex vivo, stimuliše se njihov razvoj i takve ćelije se putem infuzije vraćaju pacijentu.